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接續著第三集的劇情，敘述拼圖殺人狂與接班人艾曼達死亡後的世界，這兩個兇惡的靈魂死後不願放手，依舊遊盪在人世折磨著到手的獵物，在接獲警探凱莉死亡的消息後，FBI派出兩位老練的分析人員協助警探霍夫曼調查拼圖殺人狂生前設計的現場，而從未接觸過拼圖殺人狂的反恐特警小組指揮官瑞格（賴瑞班特 飾），卻突然遭綁深

以賣座喜劇《麻辣女王》讓珊卓布拉克重返票房高峰的導演唐諾畢屈，再度推出他拿手的愛情喜劇《絕配冤家》。電影由《成名在望》金球獎最佳女配角凱特哈德森及《愛上新郎》馬修麥康納領銜主演。 安蒂安德森（凱特哈德森飾演）是柯夢波莎雜誌的兩性專欄作家，這天她接到一項很不尋常的任務，必須在很短的時間內交稿。雜誌女