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歷盡滄桑的麥可與莎拉在第四季大結局四年之間發生的故事將一次揭曉!終於結婚的兩人在婚禮宴會被分散，莎拉也因此被捕入獄。在監獄中被警衛跟囚犯盯上的莎拉單獨面對被僱用的殺手。悲憤的麥可集結所有老同伴，再次進行最終的越獄!

查理斯萊恩是一個危險的恐怖份子，他在做換臉手術的時候被FBI的人員抓到，準備送往洛杉磯審判。 約翰卡特(衛斯理史奈普飾)是位空中安全家，專門對付劫機的恐怖份子，他在飛往洛杉磯的飛機上，正巧遇上聯邦探員押解罪犯，沒想到這名罪犯竟然早已安排手下埋伏在機上，不但殺了聯邦探員，還一直不斷的殺人來控制機上的

塔克潘多頓中校（丹尼斯奎德 飾）是個空軍試飛員，他自願參加一項高度機密的實驗讓科學家將他和他所駕駛的特殊潛艇縮小後，注射到一隻兔子體內做科學研究觀察；然而就在他被縮小後，一隊壞蛋闖入實驗室想偷走該科技必備的晶片，在陰錯陽差之下，塔克被注射進一位神經質的超市員工傑克波特（馬丁蕭特 飾，《脫線教父》）的