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繼上一次鬼臉殺手大開殺戒之後，四名逃過毒手的倖存者決定離開伍茲柏勒鎮，展開他們人生的全新篇章。在這部全新的《驚聲尖叫6》一片中，梅莉莎巴雷拉（珊曼卡本特）、潔絲敏莎懷布朗（敏蒂米克斯馬汀）、梅森古丁（查德米克斯馬汀）、珍娜奧蒂嘉（塔拉卡本特）、海蒂潘妮迪亞（可碧里德）以及寇特妮考克絲（蓋兒魏德斯）再

劇情延續第一集的故事，描述沒有超能力的凡人“屌爆俠”和 “超殺女”對抗街頭邪惡的事蹟鼓舞了其他人，包括星條旗上校⋯等人紛紛扮裝上街頭，並加入“屌爆俠”和“超殺女”組成一個超級英雄團隊，共同對抗大反派“臭B王"日益強大的邪惡組織。

巴司汀的父親即將再婚，而他與新姊姊妮可又不合；學校更有個叫奈提司的小鬼幫派老是找他麻煩，為躲避幫派追逐，巴司汀只好躲到圖書館去，發現了一本魔幻神奇的故事書－大魔域。他帶著書逃到一密室，突然消失無蹤，幫派頭頭〝斯利〞在翻閱這本書之後，竟擁有一股神奇的力量，從此邪惡勢力進駐奇幻王國統御一切。

某名神秘人物在紐約市四處留下一袋袋現金，送給素不相識的陌生人，一名充滿好奇心的記者，則在追蹤這則故事時找到真愛。

高中生列昂以為自己是俄國革命家托洛斯基轉世，革命尚未成功，列昂繼續努力。他號召工人對抗開工廠的老爸，被送到公立學校當懲罰，卻開啟他革命史上光榮一頁，面對僵化教育體制，他一邊尋找轉世列寧，一邊追求革命愛侶，還要組織學生來造反。